Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) anunciou hoje que os dados de análise interina do ensaio OPTIC de fase 2 (Optimizing Ponatinib Treatment In CML) serão apresentados em uma sessão oral no 56oEncontro Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) e no 25oEncontro Anual da Associação Europeia de Hematologia (EHA). O ensaio OPTIC é um estudo contínuo, randomizado e aberto, que avalia prospectivamente os regimes de dosagem baseados na resposta do ICLUSIG ® (ponatinibe) em um intervalo de três doses iniciais (45, 30 ou 15 mg), com o objetivo de otimizar sua eficácia e segurança em pacientes com leucemia mieloide crônica em fase crônica (LMC em FC), que são resistentes ou intolerantesàterapia prévia com inibidores de tirosina-quinase (TKI).
Com um acompanhamento médio de aproximadamente 21 meses, os dados da análise interina do OPTIC mostram que o perfil ideal de risco-benefício para o ICLUSIG em pacientes com LMC em FC é alcançado com uma dose inicial diária de 45 mg e, ao atingir BCR-ABL1 ≤1%, com a redução da dose para 15 mg. Este regime de dosagem resultou em uma taxa atribuída de 5,3% do evento oclusivo arterial (AOE).
“Estes dados ajudam a revisar nossa compreensão de como tratar com o ICLUSIG para otimizar o risco-benefício em pacientes com LMC em fase crônica, que são resistentes ou intolerantes aos TKIs anteriores – o que foi demonstrado nos regimes de 45 mg, seguidos de redução da dose para o regime de 15 mg – mantendo um perfil de segurança controlável”, disse Jorge Cortes, MD, Georgia Cancer Center na Augusta University, e principal investigador do ensaio OPTIC. “Também é importante destacar que foi observado um benefício clínico em todas as três doses iniciais nesta população de pacientes resistentes a múltiplos TKIs anteriores, e que a maioria não demonstrou respostas melhores do que uma resposta hematológica completa ao TKI prévio imediato.”
A Takeda discutirá estes dados com o FDA (Food and Drug Administration) dos EUA. A análise primária completa do ensaio OPTIC será realizada e apresentada em uma data posterior.
“O ICLUSIG tem sido uma opção de tratamento eficaz para pacientes apropriados com LMC, desde a aprovação do FDA em 2012”, disse Christopher Arendt, chefe da Unidade da Área Terapêutica de Oncologia na Takeda. “Estes dados proporcionam um contexto adicional em torno do perfil de segurança do ICLUSIG, um inibidor de terceira geração do BCR-ABL1, e podem oferecer mais orientações sobre como reduzir o risco de eventos oclusivos arteriais, uma preocupação que acreditamos ter limitado o acesso do paciente ao ICLUSIG no passado. Estamos empolgados com as descobertas do ensaio OPTIC e pretendemos enviar estes dados ao FDA dos EUA o mais rápido possível, como parte de um pedido de registro suplementar de novo medicamento.”
Os principais resultados, a serem apresentados pelo Dr. Jorge Cortes, incluem:
Criação do ensaio OPTIC
Além dos dados OPTIC, um pôster com dados de uma revisão retrospectiva independente de AOEs no ensaio PACE de fase 2 (avaliação do Ponatinibe Ph+ ALL e CML E) será compartilhada durante o ASCO e EHA.
Sobre o ensaio OPTIC
O ensaio OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment In CML, Otimização do tratamento com ponatinibe na LMC) é um estudo randomizado, com intervalo de doses criadas para avaliar três doses iniciais de ICLUSIG (15 mg, 30 mg, 45 mg) em pacientes com leucemia mieloide crônica em fase crônica resistente (LMC em FC), ou que haviam documentado histórico de presença da mutação T315I após receber qualquer número de TKIs anteriores. A redução da dose na resposta ocorreu de acordo com o protocolo do estudo. Espera-se que o ensaio informe o uso ideal do ICLUSIG® (ponatinibe) nestes pacientes. Aproximadamente 283 pacientes foram inscritos em instalações clínicas do mundo todo. O endpoint primário do ensaio foi alcançado em BCR-ABL1 ≤1% em 12 meses.
Sobre o ensaio PACE
O ensaio PACE (avaliação do Ponatinib Ph+ ALL e CML E) avaliou a eficácia e segurança do ICLUSIG em pacientes com LMC (leucemia mieloide crônica) e LLA Ph+ (leucemia linfoblástica aguda positiva para o cromossomo Filadélfia) resistentes ou intolerantes ao dasatinibe ou nilotinibe, ou com a mutação T315I. Um total de 449 pacientes foram tratados com ponatinibe na dose inicial de 45 mg/dia. Estima-se que 93% dos pacientes receberam anteriormente dois ou mais TKIs aprovados e 56% de todos os pacientes receberam três ou mais TKIs aprovados. Cinquenta e cinco por cento da população geral de pacientes com LMC em fase crônica no estudo PACE alcançou resposta citogenética importante (MCyR) em 12 meses - o endpoint primário do estudo PACE para pacientes com CML em fase crônica - e 70% dos pacientes com CML em fase crônica com T315I+ alcançaram MCyR. A inscrição para o ensaio PACE foi concluída em outubro de 2011.
Sobre a LMC e LLA Ph+
A LMC - uma malignidade rara - é um dos quatro principais tipos de leucemia; é o resultado de uma mutação genética que ocorre nas versões imaturas precoces das células mieloides, que formam os glóbulos vermelhos, plaquetas e a maioria dos tipos de glóbulos brancos. Posteriormente, um gene anormal chamado BCR-ABL1 se forma, transformando a célula danificada em uma célula LMC. A LMC geralmente progride lentamente, mas pode se transformar em uma leucemia aguda de crescimento rápido e difícil de tratar.
A LLA Ph+ é uma forma rara de LLA que afeta aproximadamente 25% dos pacientes adultos com LLA nos EUA, e é caracterizada pela presença de um gene anormal, conhecido como cromossomo Filadélfia. Em pacientes positivos para o cromossomo Filadélfia (Ph+), um cromossomo anormal é formado quando partes dos cromossomos 9 e 22 se alternam. Isto forma um cromossomo 9 mais longo e um cromossomo 22 mais curto, o que leva ao desenvolvimento de BCR-ABL1 e está associadoàLLA Ph+.
Sobre os comprimidos de ICLUSIG® (ponatinibe)
O ICLUSIG é um inibidor da quinase direcionado principalmente para a proteína BCR-ABL1, uma tirosina-quinase anormal que é expressa na leucemia mieloide crônica (LMC) e na leucemia linfoblástica aguda positiva para o cromossomo Filadélfia (LLA Ph+). O ICLUSIG é um medicamento direcionado contra o câncer, desenvolvido com o uso de uma plataforma computacional de projeto de medicamentos com base em estrutura, criada especificamente para inibir a atividade do BCR-ABL1 e suas mutações. O ICLUSIG inibe as mutações BCR-ABL1 nativas, assim como a todas mutações resistentes ao tratamento de BCR-ABL1, incluindo a mutação T315I mais resistente. O ICLUSIG é o único TKI aprovado que demonstra atividade contra a mutação de gatekeeper T315I de BCR-ABL1. Esta mutação foi associadaàresistência a todos os outros TKIs aprovados. O ICLUSIG recebeu a aprovação total do FDA em novembro de 2016. O ICLUSIG é indicado para o tratamento de pacientes adultos com FC (CP, fase crônica) em fase acelerada, LMC em fase blástica ou LLA Ph+, para os quais nenhuma outra terapia TKI é indicada, e tratamento de pacientes adultos com LMC positiva para T315I (fase crônica, fase acelerada ou fase blástica) ou LLC Ph+ positiva para T315I. O ICLUSIG não é indicado nem recomendado para o tratamento de pacientes com LMC em fase crônica recentemente diagnosticada.
INFORMAÇÕES IMPORTANTES DE SEGURANÇA (EUA)
AVISO: OCLUSÃO ARTERIAL, TROMBOEMBOLISMO VENOSO, INSUFICIÊNCIA CARDÍACA E TOXICIDADE HEPÁTICA
Veja as informações completas prescritas na bula.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Oclusões arteriais: os 35% dos pacientes relatados como tendo eventos arteriais oclusivos (AOEs) no aviso da embalagem incluíram os pacientes dos ensaios da fase 1 e fase 2. No ensaio da fase 2, 33% dos pacientes tratados com ICLUSIG experimentaram um evento oclusivo arterial cardíaco vascular (21%), vascular periférico (12%) ou cerebrovascular (9%). Alguns pacientes experimentaram mais de um tipo de evento. Eventos fatais e de riscoàvida ocorreram dentro de 2 semanas do tratamento inicial, com doses tão baixas quanto 15 mg por dia. O ICLUSIG também pode causar oclusão vascular recorrente ou em múltiplos locais. Pacientes necessitaram procedimentos de revascularização. O tempo médio para o início do primeiro AOE variou de 193 a 526 dias. Os fatores de risco mais comuns observados com estes eventos foram hipertensão, hiperlipidemia e histórico de doença cardíaca. Eventos arteriais oclusivos (AOEs) foram mais frequentes com o aumento da idade e em pacientes com um histórico de isquemia, hipertensão, diabetes ou hiperlipidemia. Em pacientes com suspeita de desenvolvimento de eventos arteriais oclusivos, interrompa ou pare o uso do ICLUSIG.
Tromboembolismo venoso: eventos de tromboembolismo venoso, incluindo trombose venosa profunda, embolia pulmonar, tromboflebite superficial e trombose de veias da retina com perda da visão, ocorreram em 6% dos pacientes com uma taxa de incidência de 5% (LMC em FC), 4% (LMC em FA), 10% (LMC em FB) e 9% (LLA Ph+). Considere a modificação ou suspensão da dosagem do ICLUSIG em pacientes que desenvolverem tromboembolismo venoso grave.
Insuficiência cardíaca: insuficiência cardíaca fatal ou grave ou disfunção do ventrículo esquerdo ocorreu em 6% dos pacientes no ensaio de fase 2. Os eventos de insuficiência cardíaca mais frequentes (cada; 3%) foram insuficiência cardíaca congestiva e fração de ejeção diminuída. Monitore pacientes quanto a sinais ou sintomas consistentes com insuficiência cardíaca e trate conforme indicado clinicamente, incluindo a interrupção do ICLUSIG. Considere a suspensão, se desenvolverem insuficiência cardíaca grave.
Toxicidade hepática: eventos de toxidade hepática foram observados em 29% dos pacientes (11% foram de grau 3 ou 4). Toxidade hepática grave ocorreu em todos os grupos de pessoas da doença. Três pacientes com LMC em FB ou LLA Ph+ morreram: um com insuficiência hepática fulminante, dentro de uma semana após o início do ICLUSIG, e dois com insuficiência hepática aguda. As formas mais comuns foram elevações de AST ou ALT (54% em todos os graus, 8% de grau 3 ou 4, 5% não revertidas no último acompanhamento), bilirrubina e fosfatase alcalina. O tempo médio para o início do evento de toxicidade hepática foi de 3 meses. Monitore a função hepática com testes na linha de base e, posteriormente, pelo menos mensalmente ou conforme indicado clinicamente. Interrompa, reduza ou suspenda o ICLUSIG como indicado clinicamente.
Hipertensão: elevação emergente no tratamento da pressão sanguínea sistólica ou diastólica ocorreu em 68% dos pacientes, dos quais 12% eram graves e incluíam crise hipertensiva. Os pacientes podem precisar de intervenção clínica urgente para hipertensão associada com confusão, dor de cabeça, dor no peito ou falta de ar. Em pacientes com PA basal < 140/90 mm Hg, 80% desenvolveram hipertensão emergente do tratamento (44% em estágio 1 e 37% em estágio 2). Em 132 pacientes com hipertensão de estágio 1 na linha de base, 67% (88/132) desenvolveram hipertensão de estágio 2. Monitore e supervisione elevações da pressão arterial durante o uso do ICLUSIG e trate a hipertensão para normalizar a pressão sanguínea. Interrompa, reduza a dosagem ou pare com o ICLUSIG, se a hipertensão não for medicamente controlada. No caso de piora significativa, hipertensão instável ou resistente ao tratamento, interrompa o tratamento e considere avaliar quantoàestenose de artéria renal.
Pancreatite: a pancreatite foi relatada em 7% dos pacientes (6% eram graves ou grau 3/4). Muitos destes casos foram solucionados dentro de 2 semanas com a interrupção da dose ou redução do ICLUSIG. A incidência de elevação da lipase emergente do tratamento foi de 42% (16%, grau 3 ou superior). Verifique a lipase sérica a cada 2 semanas pelos primeiros 2 meses e depois, mensalmente, ou conforme indicado clinicamente. Considere a monitoração adicional da lipase sérica em pacientes com um histórico de pancreatite ou abuso de álcool. Interrupção ou redução da dosagem pode ser necessária. Em casos onde as elevações da lipase forem acompanhadas de sintomas abdominais, interrompa o tratamento com o ICLUSIG e avalie os pacientes quantoàpancreatite. Não considere reiniciar o ICLUSIG até que os pacientes tenham a solução completa de sintomas e os níveis de lipase forem <1,5 x ULN.
Aumento da toxicidade em LMC de fase crônica recentemente diagnosticada: em um ensaio clínico randomizado e prospectivo no tratamento de primeira linha de pacientes recentemente diagnosticados com LMC de fase crônica (LMC em FC), o ICLUSIG de 45 mg uma vez ao dia aumentou o risco de reações adversas graves em duas vezes quando comparado ao imatinibe de 400 mg uma vez ao dia. A exposição média ao tratamento foi menos de 6 meses. O ensaio foi interrompido por questões de segurança em outubro de 2013. Tromboses arterial e venosa, assim como oclusões, ocorreram pelo menos duas vezes com mais frequência no braço do ICLUSIG quando comparado ao braço do imatinibe. Comparado ao imatinibe, os pacientes tratados com ICLUSIG exibiram uma maior incidência de supressão mieloide, pancreatite, toxicidade hepática, insuficiência cardíaca, hipertensão e disfunções dos tecidos da pele e subcutâneo. O ICLUSIG não é indicado nem recomendado para o tratamento de pacientes com LMC em FC recentemente diagnosticada.
Neuropatia: no geral, 20% dos pacientes apresentaram um evento de neuropatia periférica de qualquer grau (2% eram grau 3/4). As mais comuns foram parestesia (5%), neuropatia periférica (4%), hipoestesia (3%), disgeusia (2%), fraqueza muscular (2%) e hiperestesia (1%). Neuropatia craniana se desenvolveu em 2% dos pacientes (<1%, grau 3/4). Dos pacientes que desenvolveram a neuropatia, 26% desenvolveram neuropatia durante o primeiro mês de tratamento. Monitore os pacientes quanto a sintomas de neuropatia, como hipoestesia, hiperestesia, parestesia, desconforto, sensação de queimação, dor neuropática ou fraqueza. Considere a interrupção do ICLUSIG e avalie se há suspeita de neuropatia.
Toxicidade ocular: toxicidades oculares graves, que levamàcegueira ou visão embaçada, ocorreram em pacientes. Toxicidades da retina, incluindo edema macular, oclusão das veias da retina e hemorragia da retina, ocorreram em 2% dos pacientes. Irritação da conjuntiva, erosão ou abrasão das córneas, olho seco, conjuntivite, hemorragia da conjuntiva, hiperemia e edema ou dor nos olhos ocorreu em 14% dos pacientes. Visão embaçada ocorreu em 6%. Outras toxicidades oculares incluem catarata, edema periorbital, blefarite, glaucoma, edema das pálpebras, hiperemia ocular, irite, iridociclite e queratite ulcerativa. Realize exames abrangentes dos olhos na linha de base e periodicamente durante o tratamento.
Hemorragia: hemorragia ocorreu em 28% dos pacientes (6% foram graves, incluindo fatalidades). A incidência de eventos sérios de hemorragia foi mais alta em pacientes com LMC em FA ou FB ou LLA Ph+. A hemorragia gastrointestinal e o hematoma subdural foram os eventos graves de hemorragia mais relatados, ocorrendo em 1% cada. Os eventos mais hemorrágicos ocorreram em pacientes com trombocitopenia de grau 4. Interrompa o ICLUSIG para hemorragia grave ou severa e avalie.
Retenção de líquidos: a retenção de líquido ocorreu em 31% dos pacientes. Os eventos de retenção de líquido mais comuns foram o edema periférico (17%), derrame pleural (8%), derrame pericárdico (4%) e inchaço periférico (3%). Eventos graves ocorreram em 4%. Uma instância de edema cerebral foi fatal. Eventos graves emergentes do tratamento incluíram: derrame pleural (2%), derrame pericárdico (1%) e edema periférico (<1%). Monitore os pacientes quantoàretenção de líquidos e supervisione, conforme indicado clinicamente. Interrompa, reduza ou suspenda o ICLUSIG, como indicado clinicamente.
Arritmias cardíacas: arritmias ocorreram em 19% dos pacientes (7% foram de grau ≥3). Arritmia de origem ventricular foi relatada em 3% de todas as arritmias, com um caso sendo de grau ≥3. Bradiarritmias sintomáticas que levaramàimplantação de marcapasso ocorreram em 1% dos pacientes. Fibrilação atrial foi a arritmia mais comum (7%) e aproximadamente metade dos casos foram de grau 3 ou 4. Outros eventos de arritmia de grau 3 ou 4 incluíram síncope (2%), taquicardia e bradicardia (cada um 0,4%) e QT de eletrocardiograma prolongado, palpitação atrial, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, taquicardia atrial, bloqueio atrioventricular completo, parada cardiorrespiratória, perda de consciência e disfunção do nó sinusal (cada um 0,2%). Para 27 pacientes, o evento levouàhospitalização. Em pacientes com sinais e sintomas sugestivos de frequência cardíaca lenta (desmaio, tontura) ou frequência cardíaca rápida (dor no peito, palpitações ou tontura), interrompa o ICLUSIG e avalie.
Mielossupressão: a mielossupressão foi relatada em 59% dos pacientes (50% foram de grau 3/4). A incidência destes eventos foi maior em pacientes com LCM em FA, LCM em FB e LLA Ph+ que em pacientes com LMC em FC. Mielossupressão grave (grau 3 ou 4) foi observada no início do tratamento, com tempo médio de início de 1 mês (intervalo <1-40 meses). Obtenha contagens sanguíneas completas a cada 2 semanas pelos primeiros 3 meses e depois mensalmente, ou conforme indicado clinicamente, e ajuste a dosagem segundo recomendado.
Síndrome da lise tumoral: dois pacientes (<1%, um com LMC em FA e outro com LMC em FB) tratados com ICLUSIG desenvolveram grave síndrome de lise tumoral. A hiperuricemia ocorreu em 7% dos pacientes. Devido ao potencial para síndrome de lise tumoral em pacientes com doença avançada, garanta a hidratação adequada e trate os altos níveis de ácido úrico antes de iniciar a terapia com ICLUSIG.
Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR): casos de pós-investigação de síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR) foram relatados em pacientes tratados com ICLUSIG. A SLPR é uma disfunção neurológica que pode se apresentar com sinais e sintomas como convulsão, dor de cabeça, diminuição da atenção, função mental alterada, perda de visão e outros distúrbios visuais e neurológicos. A hipertensão está muitas vezes presente e o diagnóstico é feito com descobertas de apoio em imagem de ressonância magnética (IRM) do cérebro. Se a SLPR for diagnosticada, interrompa o tratamento com ICLUSIG e reinicie o tratamento apenas quando o evento for solucionado e se o benefício do tratamento contínuo superar o risco de SLPR.
Cicatrização prejudicada de lesão e perfuração gastrointestinal: ocorreu diminuição da cicatrização de feridas em pacientes recebendo o ICLUSIG. Suspenda o uso do ICLUSIG por pelo menos uma semana antes de uma cirurgia eletiva. Não administre por pelo menos 2 semanas após uma cirurgia de grande porte e até a cicatrização adequada da lesão. A segurança da retomada do ICLUSIG após a resolução das complicações na cicatrização de lesões não foi estabelecida. Perfuração ou fístula gastrointestinal ocorreu em pacientes recebendo ICLUSIG. Interrompa permanentemente em pacientes com perfuração gastrointestinal.
Toxicidade embriofetal: com base em seu mecanismo de ação e descobertas de estudos em animais, o ICLUSIG pode causar dano ao feto quando administrado em uma mulher grávida. Em estudos de reprodução animal, a administração oral de ponatinibe em ratas prenhas durante a organogênesis causou efeitos adversos de desenvolvimento em exposições menores que em exposições em humanos na dosagem recomendada. Oriente as mulheres grávidas sobre o risco potencial ao feto. Aconselhe as pacientes em período fértil a utilizar métodos anticoncepcionais eficazes durante o tratamento com o ICLUSIG e por 3 semanas após a última dosagem.
REAÇÕES ADVERSAS
Reações adversas mais comuns: as reações adversas não hematológicas mais comuns (≥20%) foram dor abdominal, erupção cutânea, constipação, dor de cabeça, pele seca, oclusão arterial, fadiga, hipertensão, pirexia, artralgia, náusea, diarreia, lipase aumentada, vômitos, mialgia e dor nas extremidades. As reações adversas hematológicas incluíram trombocitopenia, anemia, neutropenia, linfopenia e leucopenia.
Para relatar REAÇÕES ADVERSAS SUSPEITAS, entre em contato com a Takeda pelo número 1-844-817-6468 ou FDA pelo número 1-800-FDA-1088 ou acesse www.fda.gov/medwatch.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Inibidores fortes de CYP3A: evite o uso concomitante ou reduza a dosagem do ICLUSIG, se a coadministração não puder ser evitada.
Indutores fortes de CYP3A: evite o uso concomitante.
USO EM POPULAÇÕES ESPECÍFICAS
Homens e mulheres com potencial reprodutivo: o ponatinibe pode prejudicar a fertilidade em mulheres e não se sabe se esses efeitos são reversíveis. Verifique o status da gravidez de mulheres com potencial reprodutivo antes de iniciar o ICLUSIG.
Lactação: aconselhe mulheres a não amamentar durante o tratamento com ICLUSIG e por seis dias após a última dose.
Para obter mais informações sobre o ICLUSIG, acesse www.ICLUSIG.com. Para obter informações sobre a prescrição, incluindo as advertências da embalagem quantoàoclusão arterial, tromboembolismo venoso, insuficiência cardíaca e toxidade hepática, acesse https://www.iclusig.com/pdf/ICLUSIG-Prescribing-Information.pdf. Para mais informações sobre pesquisas em andamento, acesse www.clinicaltrials.gov.
Compromisso da Takeda com a oncologia
A missão básica de P&D da Takeda é proporcionar novos medicamentos para pacientes com câncer no mundo inteiro, através de nosso compromisso com a ciência, inovação revolucionária e paixão por aprimorar a vida dos pacientes. Seja através de nossas terapias de hematologia, pipeline robusto ou medicamentos para tumores sólidos, o objetivo da Takeda é permanecer inovadora e competitiva para oferecer aos pacientes os tratamentos que precisam. Para mais informações, visite www.takedaoncology.com.
Sobre a Takeda Pharmaceutical Company Limited
Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) é uma empresa biofarmacêutica com liderança global com sede no Japão, baseada em valores e orientada para pesquisa e desenvolvimento (P&D), que se dedica a proporcionar uma saúde melhor e um futuro mais promissor para pacientes, convertendo a ciência em medicamentos altamente inovadores. A Takeda concentra os seus esforços de P&D em quatro áreas terapêuticas: oncologia, doenças raras, neurociência e gastroenterologia (GI). A Takeda também faz investimentos orientados para P&D em terapias e vacinas derivadas de plasma. O nosso foco está no desenvolvimento de medicamentos altamente inovadores, que contribuem para fazer diferença na vida das pessoas, ultrapassando fronteiras com novas opções de tratamento e tirando proveito de nossa aprimorada capacidade e mecanismo colaborativos de P&D para criar uma linha principal robusta e diversificada de modalidades. Os funcionários da Takeda assumiram o compromisso de aprimorar a qualidade de vida dos pacientes e de trabalhar com os nossos parceiros em cuidados de saúde em aproximadamente 80 países.
Para mais informações, acesse https://www.takeda.com
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